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药品上市许可持有人制度的概要

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翰凌律师事务所 翰凌律师事务所 2021-03-31
翰凌律师事务所 翰凌律师事务所 1976

《中华人民共和国药品管理法》(“《药品管理法》”)已由全国人民代表大会常务委员会于2019年8月26日修订通过,并于2019年12月1日起施行。作为中国药品审评审批制度改革的重要组成部分,《药品管理法》在全国范围内确立了药品上市许可持有人(MAH)制度,本文将对MAH制度的主要内容进行简要介绍。

 

一、什么是药品上市许可持有人制度?

 

根据《药品管理法》等规定,能够独立承担相应法律责任的企业或药品研制机构等可向国家药品监督管理局(“NMPA”)提出药品上市许可申请,综合审评通过的,发给药品注册证书,而药品上市许可持有人(Marketing Authorization Holder,“MAH”)即指取得药品注册证的企业或药品研制机构等。

MAH制度是美国、欧盟及日本等国家及地区广泛采用的药品上市许可制度,该制度下,药品的生产许可与药品的上市许可相分离,不具备药品生产能力的合同研究机构(Contract Research Organization,“CRO”)等药品研制机构也可成为MAH,但MAH必须对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、不良反应监测及报告承担全生命周期责任。

 

二、我国药品上市许可制度的发展过程


1.  MAH制度确立之前的药品注册制度

 在此前的药品注册制度下,我国药品上市注册主要分为新药注册、仿制药注册及进口药品注册,而上述注册申请的申请人均仅限于药品生产企业,其申请主体及药品注册文件等请参见下表。



药品种类

申请主体

受理机关

药品注册文件名称

国内新药

国内药品生产企业

 

NMPA [1]

 

药品批准文号

仿制药

国内药品生产企业NMPA药品批准文号

进口药品[2]

境外制药厂商

NMPA

进口药品注册证


上述药品注册制度下,CRO等药品研制机构因不是药品生产企业而无法取得药品批准文号或进口药品注册证,进而无法享有药品上市后的长期回报,仅能通过向药品生产企业转让技术的方式获取短期收益。此制度严重制约了药品研制机构的创新研发积极性。

 

2.  MAH制度在我国的试点及推广

鉴于此前药品注册制度存在的局限性,在药品审评审批制度改革及鼓励药品创新的背景下,国务院根据《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》( “《决定》”)发布《药品上市许可持有人制度试点方案》,决定在北京、天津、河北及上海等10个省(市)开展MAH制度试点,允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号,对药品质量承担相应责任。根据《国务院关于《决定》实施情况的报告》(“《实施报告》”),截至2018年9月底,10个试点省(市)内共受理MAH申请1118件,其中药品生产企业申请786件,药品研发机构申请331件,科研人员申请1件,试点工作取得了积极成效。

 其后,2019年12月1日起施行的《药品管理法》第三章中明确规定了MAH制度, MAH制度在全国范围内得到确立。

 

三、MAH制度的概要

 

1.  MAH的主体资格

根据《药品管理法》第30条第1款,MAH是指取得药品注册证的企业或药品研制机构等。因此,除药品生产企业之外,药品研制机构也可取得药品注册证书成为MAH。

关于自然人是否可以成为MAH的问题,国务院在《实施报告》中认为,科研人员以自然人的形式作为持有人在市场经营能力、专业团队支持及资金保障方面存在较大局限性,无法履行保证药品生产销售全链条和全生命周期质量管理的责任。实务中,我们也倾向于认为自然人作为MAH对药品全生命周期承担责任较为困难。截至目前,尚无自然人获得药品注册证书成为MAH的案例。

 

2.  MAH对药品全生命周期负责

根据《药品管理法》第30条第2款,MAH对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。MAH的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。

MAH为境外企业的,应当由其指定的在中国境内的企业法人履行MAH义务,与MAH承担连带责任。对此,NMPA发布了《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行办法(试行)》(征求意见稿),就国内代理人的条件、义务(建立药品质量保证体系、药品追溯制度、年度报告制度、上市后变更制度、药物警戒体系等)及备案等相关事项进行了规定。由于境外MAH需与境内代理人承担连带责任,境外MAH在选择境内代理人时应当对其包括质量保证、药物警戒等在内的各项能力进行综合评估后,慎重作出选择。对于跨境药企,选择其在境内的符合条件的子公司作为境内代理人不失为一种相对安全的选择。

 

3.  MAH进行药品生产或药品委托生产

(1)对MAH及受托生产企业的基本要求

MAH可自行生产药品,也可以委托其他药品生产企业生产药品。MAH自行生产药品的,应当取得药品生产许可证;MAH委托生产的,应当委托符合条件的药品生产企业,并与受托生产企业签订委托协议和质量协议,同时需保证受托生产企业符合《药品生产质量管理规范》(“GMP”)等规定的要求[3]。对此NMPA发布了《药品委托生产质量协议指南(2020年版)》,根据该指南,MAH不得通过质量协议将法定只能由持有人履行的义务和责任(品质保证责任、上市放行)委托给受托方承担。同时,NMPA公布了《药品委托生产质量协议模板(2020年版)》,MAH在制定质量协议时可参考该模板,确保药品生产全过程持续符合法定要求。

 

(2)是否可进行跨境委托生产

《药品管理法》中并未禁止MAH进行药品跨境委托生产,但如何实现跨境委托生产仍需相关法律予以明确。现行法律制度下,根据持有人所在地的不同将持有人分为国内MAH和境外MAH。但是如果在允许跨境委托生产的情况下,药品的生产地与MAH所在地分属境内外,现行法律法规并未就该等情况下生产的产品应按照国产药品管理还是按照进口药品管理(如按照进口药品管理,还需另行办理NMPA的进口备案及海关的进口手续)等相关问题作出明确规定。关于此问题,上海市政协常委、复星国际联席CEO陈启宇在2021年上海市两会中提出了建议通过境内控股境外受托企业资质认证等方式在上海开展药品跨境委托生产试点的提案。我们也将持续关注跨境委托生产的立法动向。

 

4.  药品销售及委托销售

MAH可自行销售药品,也可委托满足《药品经营质量管理规范》(“GSP”)等规定的药品经营企业进行销售。同时,为规范MAH及医药代表等相关主体在药品推广活动中各项行为,NMPA发布了《医药代表备案管理办法》(“《医药代表备案办法》”)。

根据《医药代表备案办法》,医药代表的工作任务仅限于药品信息的传递、沟通和反馈,MAH不得向医药代表分配销售任务,要求其统计处方数量等。同时,MAH应当直接与医药代表签订劳动合同或授权委托书,在NMPA指定的平台上备案及在其网站上公示医药代表的信息(包括姓名、专业学历、负责药品类别等),并对医药代表承担严格管理责任,对于存在禁止性行为的医药代表,应当及时予以纠正,情节严重的,应当暂停授权其开展学术推广等活动,经岗位培训考核合格后重新确认授权。

实务中, MAH通过药品经营企业、合同销售组织(“CSO”)等进行产品推广时,应当直接与医药代表签订劳动合同或授权书、及时收集并备案医药代表信息并对医药代表的行为进行严格管理。此外,MAH、药品经营企业及CSO应当重新评估对医药代表的考核政策(是否含有与销售业绩相关的考核标准等),如果是境外MAH,还应当在与其国内代理人或负责其产品推广的药品经营企业、CSO之间的合同中,就医药代表的备案及管理等内容进行详细的约定。

 

5. MAH的义务

(1)建立质量保证体系的义务

MAH对药品的安全性、有效性及质量可控性负责,应当建立质量保证体系。具体来说,MAH应当配备专门的质量负责人独立负责药品质量管理,MAH应当按照GMP及GSP等相关规定中对质量负责人的资质及主要职责等选任质量负责人。此外,MAH应当对受托生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核,监督其持续具备质量保证和控制能力。

 

(2)建立药品上市放行规程的义务

MAH应当建立药品上市放行规程,对药品生产企业出厂放行的药品进行审核,经质量受权人签字后方可放行。质量受权人承担产品放行的职责,确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法律法规、药品注册要求和质量标准。

 

(3)建立药品追溯制度的义务

MAH及药品生产企业等应当建立药品追溯制度。NMPA为此公布了《关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》及《药品信息化追溯体系建设导则》等10个规定及技术要求等。根据上述规定,MAH及药品生产企业承担药品追溯系统建设的主要责任,在销售药品时,应向下游企业或医疗机构提供相关追溯信息,及时、准确获得所生产药品的流通、使用等全过程信息。此外,MAH可以自建药品信息化追溯系统,也可以采用第三方技术机构的服务。

 

 (4)建立年度报告制度

MAH应当建立年度报告制度,每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。

 

(5)上市后管理(风险管理、不良反应监测与报告、召回)

MAH应当制定药品上市后风险管理计划,主动开展药品上市后研究;应当开展药品上市后不良反应监测,主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息;药品存在质量问题或其他安全隐患的,应当立即停止销售,告知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用,召回已销售的药品,及时公开召回信息,必要时应当立即停止生产,并将药品召回和处理情况向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。

 

6. 药品上市许可的转让

(1)MAH制度确立之前的技术转让

在之前的制度下,药品批准文号或进口药品注册证无法直接转让。作为一种间接的转让方法,持有药品批准文号或进口药品注册证的企业只能先将药品技术转让至国内的药品生产企业,再由受让方就该技术转让向NMPA提出补充申请,以获得新的药品批准文号。

 

(2)MAH制度下的持有人变更根据修改后的《药品管理法》第40条,经NMPA批准后MAH可以转让药品上市许可。2021年1月12日起施行的《药品上市后变更管理办法(试行)》(“变更管理办法”)中,根据药品生产地点的不同,规定了国内生产药品的MAH持有人变更、境外MAH之间的持有人变更及在境外生产药品的转移至境内生产时的相关程序性规定,但对于持有人由境外主体变更为境内主体的问题则未作出相关规定。MAH持有人变更的相关条件及程序请参见下表。


变更类别

受让方条件

变更程序

境内生产药品的持有人变更

ž 具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力

ž 持有药品生产许可证

ž 符合GMP的要求

 

 

受让方向药品审评中心(CDE)提出补充申请,同意变更的,核发药品补充申请通知书。

 

境外持有人之间的变更

具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力


境内上市的境外生产药品转移至境内生产

按照仿制药上市注册申请的条件执行

以仿制药注册分类申报,但可简化申报要求,参比制剂认定等方面也给予特殊规定,具体政策另行制定发布[4]。


四、结语

 

MAH制度极大地提高了药品研制机构在新药研发及改良方面的积极性,同时,MAH可以灵活进行委托生产、委托销售,帮助促进行业内资源整合,以实现更加多样化的商业模式。此外,对于境外持有人来说,由于其需与境内代理人承担连带责任,因此在选择境内代理人时,应当对境内代理人的质量管理、进口药品推广、医药代表合规管理等方面作出综合评估后进行慎重选择。    《药品管理法》确立了MAH制度的框架,NMPA等相关部门也陆续发布了一系列配套规定及征求意见稿,但如跨境生产、境外MAH与境内代理人的职能分担等诸多问题仍亟待相关部门出台规定进一步明确。我们将持续关注相关立法动向,及时共享最新的立法及实务动态。


[1] 在2018年3月国务院机构改革之前,应向国家食品药品监督管理总局(SFDA)提交药品上市注册申请。

[2] 香港、澳门、台湾地区制药厂商的注册申请参照进口药品程序办理,审核通过后发给《医药产品注册证》。

[3] 根据NMPA网站公布的境外检查结果,由于美国Celgene Corporation的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)的受托生产企业(Fresenius Kabi USA, LLC)在NMPA的境外生产现场检查中被判定不符合我国GMP要求,因此被要求暂停进口、销售和使用该产品(https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20200325172901760.html )。[4] 本制度设置过渡期,境外生产药品(原进口药品)通过药品生产技术转让为境内生产的,境内申请人可在2023年1月15日前继续按照《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》之规定进行技术转让补充申请。